En ung man i ett närmast katatoniskt tillstånd hålls inspärrad på ett mentalsjukhus. Under en grupputflykt möter mannen en kvinna från sitt förflutna, vilket väcker mannen till liv när han påminns om sin barndoms trauma. Chocken ger mannen impulsen att fly från sanatoriet för att leta upp sin sektledande mor. Santa sangre är en film om hur galenskapen når ut i det öppna samhället, och ett sökande efter något begripligt i en värld som i inte går att tyda - allt skildrat genom Alejandro Jodorowskys ikoniska surrealism.